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艾滋病疫苗招募临床试验志愿者 医生:接种疫苗不感染

2019年07月11日 02:36 來源:新京報 參與互動 

  艾滋病疫苗的關鍵時刻

  臨床試驗志願者招募引發關注;中國自主研發、具有完全知識産權;針對一種在中國感染最多的HIV病毒毒株

  6月15日早上9點,北京佑安醫院的一間會議室內已經坐了4位早早前來的志願者,這些人中有90後的學生、80後的年輕母親,也有70後的醫學愛好者。他們此行的共同目的是想成爲艾滋病疫苗的臨床志願者。此刻,他們正翻看著手中的知情同意書。

擺放在北京佑安醫院的艾滋病疫苗臨床試驗志願者招募啓事。
擺放在北京佑安醫院的艾滋病疫苗臨床試驗志願者招募啓事。

  事情緣起于今年6月份,中國疾控中心艾滋病預防控制中心發布了一則招募信息,中國自主研發、具有完全知識産權的艾滋病疫苗(DNA-rTV)招募160名II期臨床志願者,要求年齡在18-55歲之間,身體健康,HIV陰性,試驗周期爲2年。

  近年來,艾滋病疫苗的研發是醫學研究的熱點之一,自1987年首個艾滋病疫苗進入臨床試驗至今,全球已開展了300余項臨床試驗。在中國,包括疾控中心、清華大學、吉林大學和上海公共衛生臨床中心等在內的諸多機構的多個研究團隊都在挑戰這一世界難題。然而,進展卻並不順利。

  “事實上,能進行到人體試驗階段已經很不容易了,有權威專家的研究在業內被笑稱爲‘見鼠死’,一到動物試驗環節就會失敗。”一位不願透露姓名的艾滋病疫苗專家表示。

  而此次招募志願者的艾滋病疫苗DNA-rTV是世界上首個進入II期臨床試驗階段的複制型病毒載體艾滋病疫苗。前期已完成的四項臨床試驗結果均較爲理想。

  “按照计划,我们应该可以在2025年前看到这款疫苗的保护率数据。”疾控中心艾滋病防治首席专家,同时也是DNA-rTV项目的主要负责人邵一鸣教授对新京報记者表示。

  接種艾滋病疫苗“不存在感染可能”

  招募信息發布後,公衆反響十分熱烈,甚至還上了微博熱搜。這讓北京佑安醫院負責接待咨詢者的夏醫生感到驚訝,“我們一直都這麽招募,沒想到這次會突然上熱搜。”夏醫生表示,近期前來咨詢的人很多,“最多一天能有20個左右,年輕人比較多,什麽行業都有。”

  臨床試驗在北京佑安醫院和杭州浙江大學醫學院附屬第一醫院同時啓動,邵一鳴表示,一方面是考慮到兩家醫院有艾滋病研究和治療基礎,另一方面,一南一北兩個臨床中心也有助于收集不同地區人群的數據。

  根據招募信息,參與整個項目的受試者會得到15000元的補助,分期發放到銀行卡中。

  不过,经济补助并非志愿者们考量的重点。一位前来咨询的70后志愿者对新京報记者说,他平时就对医学比较感兴趣,看到招募信息后过来,“想为医学进步做点贡献”。一位90后学生志愿者则表示,他想“解锁人生新体验”,因此,他还叫来了朋友一起参与。

  參與該項目的志願者還有來自關注性少數群體的民間公益社團向陽花開的成員,“我們也希望可以爲研究出一份力。”志願者闖闖說。

  要想正式成爲臨床志願者並不容易,他們需要在了解試驗目的、流程以及潛在風險後,簽署知情同意書,並通過包括問詢、體檢在內的一系列篩選。只有在符合標准且本人自願的情況下,才能參與臨床試驗。

  北京佑安医院感染中心副主任张彤告诉新京報记者,招募过程中,大家问的最多的问题就是会不会因为接种疫苗而感染艾滋病。实际上,疫苗里没有真正的HIV病毒,只是人工合成的部分HIV病毒基因片段,“不存在感染的可能。”

  一般情況下,新藥和新疫苗在上市前需要通過I、II、III期臨床試驗,通俗來講,這三期的目的分別是測試該産品是否安全、是否有效,以及是否普遍有效。夏醫生介紹,此次臨床試驗屬于II期的a階段,主要目的是測試間隔多長時間接種疫苗效果最好。

  知情同意書顯示,DNA-rTV疫苗的前幾期試驗已分別在2009年、2014年和2017年完成,受試者合計232名。試驗證實了該疫苗在人體具有良好的安全性和一定的有效性。

  就本期临床试验而言,志愿者需要在未来2年时间内定期到医院进行检查和参与随访。由于经常出差,无法按时随访,新京報记者遇到的那位70后志愿者并未签署知情同意书。

  这种情况十分正常。张彤告诉新京報记者,志愿者在体检合格后,甚至是接种之后退出试验的都有,退出原因包括工作变动、个人突发状况或者单纯不想再参加。“在试验过程中随时退出是受试者的权利。”

  “曾經有志願者瞞著家人來參加試驗,後來因爲帶回家的知情同意書被家人翻出來就退出了。也有志願者要求把知情同意書寄存在我們這裏。”夏醫生表示。

  截至6月20日,浙醫一院已招滿56名受試者,佑安醫院招募了80余人,剩下的20余個名額後期將進行再次招募。

  “安裝了HIV病毒基因片段的小船”

  现年62岁的邵一鸣已经研究艾滋病疫苗近40年,他也是國內最早关注艾滋病的研究人员之一。1993年,他曾与多位专家一起在云南开展了发展中国家最早的艾滋病疫苗临床试验,然而结果并不理想。

  現在,他參與的第二個艾滋病疫苗項目DNA-rTV疫苗已經成爲全球使用複制性載體的艾滋病疫苗中走得最遠的。

  所謂複制性載體的疫苗可以形象理解爲,把HIV病毒基因片段像一塊木板一樣,安裝到一艘小船中,這艘小船就是痘苗病毒——一種曾作爲天花疫苗在中國廣泛接種的疫苗。

  小船進入人體後,會在2周內持續繁殖,以不斷刺激人體免疫系統,産生抗體,因此被稱爲“活疫苗”。與不繁殖,僅逐步衰減的“死疫苗”相比,“活疫苗”的免疫效果更強,更持久。

  “使用具有复制性的痘苗病毒是这个疫苗与國際上其他艾滋病疫苗最大的不同点之一。”邵一鸣说。

  小船,即疫苗載體的選擇至關重要。在曆史上,也曾有其他公司嘗試過不同類型的小船,然而以失敗告終。

  美國制藥巨頭默克公司的Ad5曾被稱爲艾滋病疫苗中的“希望之星”。這種疫苗選擇的載體小船是腺病毒,也就是人們熟知的感冒病毒。

  然而,該疫苗在泰國進行臨床試驗時,非但不能有效預防感染或降低艾滋病患者血液中的HIV水平,反而增加了部分志願者的HIV病毒的感染風險。2009年,該試驗被叫停。

  這是諸多艾滋病疫苗臨床試驗中唯一被證明無效且有害的試驗,在那之後,以腺病毒爲載體的艾滋病技術路線宣告失敗。

志愿者需要签署的知情同意书。 新京報记者 韩沁珂 摄
志愿者需要签署的知情同意书。 新京報记者 韩沁珂 摄

  “任何研究都不能对受试者有害。”邵一鸣向新京報记者解释称,该试验的失败主要在于疫苗载体的选择错误。由于部分受试者曾经感染过感冒病毒,免疫系统对此有记忆反应,所以当感冒病毒的小船驶入人体,会触发反应,白细胞大量增殖,正好为HIV病毒的繁殖提供了温床。

  而DNA-rTV疫苗選擇的載體是痘苗病毒,由于天花已經滅絕多年,人不會從自然界中感染到,免疫系統也就不會有記憶反應。即使中國最後一批接種過天花疫苗的人,現在也40歲了,經過這麽長時間,記憶反應已微乎其微。

  “80後應該沒有人接種過。”在咨詢過程中,夏醫生說到此處,幾位志願者不約而同地撸起袖子,露出胳膊上小指甲蓋大小的橢圓印記。他笑著解釋,“你們那是接種卡介苗的印。”此時,剛好一位年齡較長的女醫生推門而入。作爲中國最後一批接種者,她的左上臂外側留有一個幾乎不可見的花形痕迹。

  DNA-rTV疫苗采取活疫苗的技術路線,在效果可能更強的同時,也帶來了更大的安全性挑戰。爲了進一步確保安全性,邵一鳴團隊將痘苗病毒小船上的一塊毒力基因木板卸掉,換上了HIV基因片段。“這讓痘苗病毒的毒力減弱了500-1000倍以上。”並規定,只有免疫系統完全健康的人才能接種。邵一鳴介紹稱,參與前幾期臨床試驗的200余位受試者,只發生了1例低燒,持續不到2天。作爲對比,有近1/3的人都在接種天花疫苗後出現了中低度發燒。

  艾滋病疫苗研發像黑夜中行路

  曾有研究者將艾滋病疫苗的研發比作黑夜中行路,格外艱難。

  由于HIV病毒的高危險性,研究者無法在疫苗中直接使用減毒或滅活的HIV病毒,只能使用基因工程技術來人工合成。按照美國食品藥品監督管理局(FDA)的要求,HIV病毒的病毒殺滅水平要達到單次殺滅一萬億個病毒,而是否達到這一標准,實驗室現有技術水平甚至無法驗證。

  研究者常用公衆更熟悉的流感病毒來做類比。流感病毒變化多樣,需要每年接種新疫苗進行預防,但和HIV病毒的變化相比還是小巫見大巫。

  上海市(複旦大學附屬)公共衛生臨床中心徐建青教授說,“一個艾滋病患者身上所攜帶的病毒種類可能超過全球範圍內的流感病毒種類。”考慮到在世界不同地區有不同的流行株,想要研制出一款能針對所有毒株的疫苗難度很大。

  邵一鳴團隊研制的這款DNA-rTV疫苗也只適用于部分毒株。該疫苗針對的是一種在中國感染最多的HIV病毒毒株,中國約40%的HIV病毒感染者都感染了這一毒株。

  “我們目前在做的還是概念驗證,只要科學上證明是有效的,那麽針對中國剩余60%流行毒株的疫苗,預計一兩年就可以完成。”邵一鳴表示。

  而且,不需要讓所有的毒株都有相對應的疫苗,一般情況下免疫屏障的建立只要超過一定比例就可以實現有效預防。也就是說,如果身邊的人都不會感染病毒,某個個體是否攜帶病毒或是否接種疫苗也就不那麽重要了。

  在徐建青看來,預防性疫苗發生作用的過程好像用槍打靶。上世紀已經滅絕的天花病毒就像固定靶,只需要通過調整優化來擊中靶心,而HIV病毒則相當于多個移動靶,難以同時擊中多個靶子。

  “靶心”在哪裏是困擾研究者多年的難題。針對這一問題,徐建青是最早提出“攻擊病毒保守區”這一思路的研究者之一。在他看來,HIV病毒的變異是由逆轉錄酶功能缺陷造成的隨機突變形成,病毒序列中始終不變的“保守區”可能正是維持病毒生存的關鍵點,而這個“保守區”,就像天神阿喀琉斯之踵,或許能成爲破壞“金剛不壞之身”的關鍵。

  “蛇打七寸”,徐建青說,通過攻擊HIV病毒保守區,或許能夠獲得更加廣泛的防護效果。在過去的幾年中,徐建青團隊也一直在優化他們的艾滋病疫苗。然而,“整個研發過程耗時非常長,加上觀察動物反應的時間,每輪疫苗優化需耗時4個月左右。一年可能只能進行3輪優化。”

  此外,缺少合適的動物模型也是艾滋病疫苗研發路上的障礙之一。HIV病毒只可以在黑猩猩和長臂猿身上發生與人體類似的複制行爲。“艾滋病最早就是猩猩傳染給人的。”邵一鳴提到。但是作爲重點保護動物,這些動物被禁止用于醫學實驗。

  種種困難讓艾滋病疫苗的研發漫長而艱難。距離首例艾滋病病例于1981年在美國被發現,艾滋病疫苗的研發已經走過了近40年的時光。截至2018年6月,全球已經進行了302次臨床試驗,然而至今,尚未有艾滋病疫苗上市。

  在艾滋病疫苗的研發中,中國研究者占據一定優勢。

  在世界範圍內,艾滋病疫苗方面,擁有自主技術路線、自主研究能力,且擁有良好疾病資源的國家很少,中國正好是其中之一。邵一鳴說,“中國男同性戀群裏的艾滋病新發感染率是全世界最高的之一,先發感染率越高,III期臨床試驗中所需要的樣本數量就越少,有利于研發進程的加快。”此外,中國臨床試驗的志願者招募能力和管理能力較強,這也爲新疫苗研發提供了幫助。

  曾有人用攀登珠穆朗瑪峰的比喻來評價艾滋病疫苗的研發進展,“以前我們只能遠遠地看著,現在我們走近了,看清了上山的路,並且大概知道要怎麽走了。”

  除了等待疫苗,我們還能做什麽?

  邵一鳴的右手食指有一道極淺的痕迹,這是他30年前在研究艾滋病患者淋巴切片時不慎劃傷的。“當時什麽措施或藥物都沒有,只能聽天由命,好在沒事。”

  許多年前,由于缺乏有效的預防、阻斷和治療艾滋病的途徑,高危人群在暴露後往往無計可施,只能像賭博一樣,等待“感染”的大悲或“未感染”的大喜。

  即使是現在,人們對艾滋病的恐懼仍然存在。有受訪者說,曾經有研究生家長來跟導師商量,希望盡量不要讓自家孩子接觸活的HIV病毒,也有研究人員因爲研究HIV病毒而難找女朋友。

  上世紀90年代,“雞尾酒療法”問世,聯合使用三種或三種以上抗病毒藥物,讓艾滋病從“致死”轉變爲“可控”。“現在,艾滋病其實可以被看作是一種需要長期或終身服藥的慢性病,就像高血壓、糖尿病一樣。”張彤表示。

  隨著治療手段的逐步成熟,醫療和衛生部門開始將工作重點轉向針對高危人群的預防和保護。

  控制傳染源、切斷傳播渠道、保護易感人群是目前傳染病防治的主要思路,其中艾滋病疫苗就是用來保護易感人群的,一旦疫苗問世,將給艾滋病防治工作帶來巨大改變,張彤稱。

  但是在疫苗出现之前,多种预防方案也在研究当中。北京地坛医院艾滋病感染临床与研究中心主任张福杰告诉新京報记者,对于健康人群,应避免吸毒等不安全行为和不安全性行为;对于高危群体,除了做好定期检测,还可以通过暴露前预防(即PrEP,通过每天服用两种药物制成的复合制剂来减少高危人群感染HIV病毒的风险)来进行艾滋病预防。

  盡管PrEP的安全性和有效性已得到認可,但是在中國,高危人群中知道並願意采用這種預防方式的比例卻並不高。一項2011年進行的針對西部男男性行爲群體對PrEP認知程度和使用意願的調查顯示,知道PrEP這種預防方式的比例不到3成,而使用過的僅不到1%。

  在向阳花开与医院合作的几次倡导PrEP研讨会上,参与者对PrEP药物的价格和副作用有所担忧。并且,PrEP的药物目前在國內缺少合法购买途径。一位志愿者表示,“都是朋友出去玩的时候带几瓶回来,或者找专门的代购。”

  張福傑提到,隨著艾滋病防治工作的推進,很多人都已經知道要使用安全套、不共用注射器等,但是“知道”和“行動”之間仍有距離。“就像我知道抽煙不好,也還會忍不住點上一根煙一樣。知識可以帶來改變,但又難以改變行爲。”他表示,如果經常會發生危險行爲,建議通過暴露前預防或者事後阻斷的方式來降低感染風險。

  “我們還是建議盡量減少危險行爲,即使艾滋病疫苗研發成功,也只能預防艾滋病,而不能降低感染其他病毒的風險。”研究者們都提到了這一點。

  新京報记者 韩沁珂

【編輯:陳海峰】

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